无菌小鼠助力探究肠道菌群缓解代谢功能障碍相关脂肪性肝炎新机制
近日，《Cell》上一篇题为Gut symbionts alleviate MASH through a secondary bile acid biosynthetic pathway[1]的研究论文显示，基于点击化学的富集策略发现了全新的微生物衍生的胆汁酸（3-sucCA），并通过体外细菌筛选、鉴定、培养和健康/患病的SPF小鼠、无菌小鼠（Germ Free）菌株体内定殖实验证实：
(1) 单形拟杆菌（B.uniformis）表达的BAS-suc蛋白负责3-sucCA的生物合成；
(2) 3-sucCA通过促进嗜黏蛋白阿克曼氏菌（A.muciniphila）的生长及相关功能来缓解代谢功能障碍相关脂肪性肝炎（MASH）。
集萃ob电竞官网入口 无菌小鼠作为肠道菌群研究的重要工具也再次登上《Cell》杂志。
图1 论文信息
研究人员接着通过分离培养建构肠道菌株库、大规模菌株筛选（图3A）、SPF/无菌（GF）小鼠定殖检测实验确认了B.uniformis在体外或体内都存在3-sucCA合成能力（图3B）。进一步，研究团队以B.uniformis裂解液粗酶反应为基础，通过基于活性的蛋白纯化与鉴定方法，基于基因编辑技术的近缘同属菌株过表达实验，以及纯酶体外酶促实验证实了其中标注为β-内酰胺酶的蛋白A7UYF6负责3-sucCA的生物合成，并将该酶命名为“BAS-suc”（图3C、D）。
图3 B.uniformis通过表达BAS-suc蛋白产生3-sucCA
前期MAFLD病人与对照人群队列的靶向代谢组检测结果显示，粪便中3-sucCA含量随着MAFLD疾病进程逐步降低，且与疾病相关指标（ALT/AST等）呈显著负相关。研究人员通过SPF/无菌（GF）小鼠实验，发现3-sucCA可以改善小鼠MASH表型，且其有益作用依赖于肠道菌群的存在（图4）。多水平实验发现，3-sucCA可以在体内外都促进A. muciniphila的生长，给予其特异性“清除剂”后，3-sucCA对MASH的改善作用被逆转。Tlr4-/-小鼠实验也证明3-sucCA以LPS—LTR4通路依赖的方式改善MASH。
